Başlıksız Belge


 

 Turpgiller ;

  • Brassica cinsi bitkilerin bir parçasıdır. Brokoli, roka,  çin lahanası, brüksel lahanası, lahana, karnıbahar, turp, şalgam, su teresi gibi sebzeleri içermektedir (1,2,3,4).
  • Diğer birçok sebze gibi kanseri önlemede sinerjistik bir şekilde çalıştığı öne sürülen çeşitli besinlerin ve fitokimyasalların iyi bir kaynağıdır(1).
  • Karotenoid (beta-karoten, lutein), vitamin C, E, K, folat ve mineraller gibi besin bileşenleri açısından  zengin olup iyi bir posa kaynağıdır. Buna ek olarak glukozinolatlar olarak bilenen kükürt içeren kimyasalları içermektedir. Bu kimyasallar  acı tat ve aromadan sorumludur(1,2).
  • Sindirim sırasında (çiğneme ve sindirim)  glukozinolatlar, indoller, nitriller, tiyosiyanatlar ve izotiyosiyanatlar gibi biyolojik olarak aktif bileşikler oluşturmak için parçalanmaktadırlar. Indol-3-karbinol ( indol) ve sulforafan ( izotisiyonat) olası antikanserojen etkileri açısından üzerilerinde en çok çalışılanlardandır(2). Ancak yapılan çalışmalarda bu bileşiklerin hücrelerde ve hayvanlarda antikanserojen etki gösterebilecekleri sonucuna ulaşılırken, insanlar üzerinde yapılan çalışmaların sonuçları  netlik kazanmamıştır(1,2,5).
  • Indollerin ve izosiyanatların sıçan ve farelerde mesane, göğüs, karaciğer, kolon, akciğer ve mide gibi çeşitli organların kanser gelişimini inhibe ettiği bazı çalışmalarda görülmüştür. Ayrıca laboratuarda yetiştirilen hücrelerle yapılan deneyler ve hayvan çalışmaları bu bileşiklerin kanseri önlemede yardımcı olabilecek potansiyel yolları göstermiştir.
  • Turpgillerde yer alan glukozinolatların yapılan invitro deneylerde ve hayvan çalışmalarında;
  1. DNA hasarından hücreleri koruyabilecekleri,
  2. Karsinojenleri inaktive edebilecekleri,
  3. Antiviral, antibakteriyal ve antiinflamasyon özellikler taşıyabilecekleri,
  4. Hücre ölümüne (apoptozise) neden olabilecekleri ve,
  5. Anjiogenezi ve metastazı inhibe edebilecekleri gösterilmiştir(2,6).

Raporun bu kısmında turpgillerin olası antikanserojen etkilerinin değerlendirildiği birtakım çalışmalara örnekler verilmeye çalışılacaktır; 

İNSAN ÇALIŞMALARI

İnsanlar üzerinde yapılan araştırmalar turpgiller ile kanser riski arasında çelişkili sonuçlar göstermiştir(7,8,9,10,11,12,13).

Turpgillerin tüketimi ile ortaya çıkan olası antikanserojen etkiyi inceleyen insan çalışmalarına şu şekilde örnekler verilebilir;

  • Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, İsveç ve Hollanda'da yapılan çalışmaların meta-analizinde turpgiller tüketimi ile göğüs kanseri riski arasında herhangi bir ilişki bulunamamıştır (7).
  • Ülkemizin de aktif 24 üyesinden birisi olduğu IARC’ın (DSÖ Ulusal Kanser Araştırması Ajansı) yürüttüğü Avrupa prospektif kanser ve beslenme araştırmasında meyve ve sebze tüketimi ile prostat kanseri riski arasındaki ilişki incelenmiştir. Bu çalışmanın sonucunda;
  1. oSebze ve meyve tüketimi ve tüketilenile prostat kanseri riski arasında önemli bir ilişki görülmemiştir(8).
  • Sağlık profesyonelleri takip çalışmasında 1986-2000 yılları arasında izlem yapılmış ve prostat kanseri ile turpgillerin tüketimi arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Ayrıca;
  1. oGenç yaş grubunda turpgillerin tüketilmesi ile ileri yaşlarda prostat kanseri görülme riskinde azalma olduğu,
  2. oProstat kanser gelişimi erken yaş döneminde başladığından ileri yaş grubunda turpgil tüketiminin prostat kanseri gelişme riskini azaltmadığı belirtilmiştir (9). 
  • Hollanda Diyet ve Kanser Kohort çalışmasında, Hollandalı kadın ve erkekler arasında en yüksek turpgil tüketen (ortalama 58 gr/gün) bireylerin en düşük turpgil (ortalama 11 gr/gün) tüketen bireylere göre kolon kanserine yakalanma olasılığının daha düşük olduğu bulunmuştur. Ayrıca bu çalışmada kadınlarda yüksek oranda turpgil tüketimin artan  rektal kanser riski ile ilişkilendirilmiştir (10).

BROKOLİ ve BROKOLİ FİLİZİ

Brokoli filizinin doğu akdeniz kökenli olduğu düşünülmesine rağmen ilk olarak nerede görüldüğü bilinmemektedir (25). Türkiye’de brokoli ilk olarak 2004 yılında İzmir Torbalı Özbey Köyü’nde üretilmeye başlanmıştır. TUİK verilerine göre ülkemizde 2004 yılındaki üretim miktarı 6.500 ton olup bu miktar 2012 yılında 30.807 tona ulaşmıştır (26).

Turpgil filizinin küçük miktarlarının olası antikanserojen etkisinin erişkin sebzelerin büyük miktarları kadar etkili olabileceği öne sürülmüştür (16).

Brokoli filizi brokolinin erişkin halinden 2 önemli yönüyle farklıdır;

  1. oBunlardan ilki gram taze ağırlık bazında brokoli filizi erişkin brokoliden 50 kat daha fazla glukorafanı ve güçlü doğal faz 2 enzim indükleyici olarak bilinen sulforafan öncüsü olan glukozinolatı içermektedir.
  2. oİkincisi ise brokolipotansiyel toksisite ile ilişkili olan b-hidroksialkenil glukosinolat ve indollleri çok az veya saptanamayacak miktarda içermektedir(17).

Turpgil filizi tüketimi ve antikanserojen etki arasındaki ilişkiyi değerlendiren insan çalışmaları şu şekilde özetlenebilir;

  • Walters ve arkadaşları tarafından yapılan klinik çalışmada  250 gr/gün brokoli ve 250 gr/gün Brüksel lahanası tüketiminin iyi pişmiş ette bulunan  karsinojenin [2-amino-1-metil-6-fenilimidazo [4,5-b] piridin (PhIP)] idrar yoluyla atılımını önemli ölçüde arttırdığı bulunmuştur. Bu çalışmada yüksek miktarda turpgil tüketiminin kolorektal kanser riskini, PhIP ve diyetteki heterosiklik amin karsinojenlerinin eliminasyonunu arttırmak yoluyla azaltabileceği sonucuna varılmıştır (12).
  • Turpgillerin tüketimin özellikle de brokolinin, premenopozal kadınlarda göğüs kanseri riskini azalttığı; ancak postmenopozal kadınlarda benzer ilişkinin zayıf  olduğu ya da görülmediği bulunmuştur. Çalışmanın sonucunda turpgillerin premenopozal dönemde göğüs kanseri riskini azaltmada önemli bir rolü olabileceği öne sürülmüştür (11).
  • Sağlıklı 20 erkek katılımcı (10 erkek sigara kullanmakta, 10 erkek sigara kullanmamakta) ile yapılan çalışmada katılımcıların bir porsiyon (200 gr) brokoli tükettikleri veya 10 gün süresince kontrollü bir diyet uyguladıkları belirtilmiştir. Bu 20 günlük serbest diyet olarak iki periyoda ayrılmıştır. Kontrollü diyette ise katılımcıların bireysel günlük diyetlerini turpgil tüketiminden kaçınarak uyguladıkları gösterilmiştir.  Katılımcıların kan örnekleri 0,10,30 ve 40 gün toplanmış ve DNA hasarı, insülin-benzeri büyüme faktörü-I (IGF-I) ve histon deasetilaz (HDAC) değerlendirilmesi için kullanılmıştır. Brokoli alımının HDAC aktivite ve IGF-I serum düzeyleri değiştirmediği bulunmuştur(27).

Yukarıdaki çalışmalarda görüldüğü üzere brokolide yer alan glukozinolat hidroliz ürünlerinin seks hormonlarının aktivitesini  ve metabolizmasını değiştirebileceği, bunun da hormon-duyarlı kanserlerin gelişimini inhibe edebileceği yönünde bulgular elde edilmiştir. Ancak;bu çalışmalarda insanlardaki göğüs veya prostat kanseri ile turpgillerin tüketimi arasında ters ilişki olduğunu gösteren kanıtlar sınırlı ve tutarsızdır(1).

  • Roswell Park Kanser Enstitüsü’nde 239 mesane kanserli hasta üzerinde yapılan çalışmada 8 yıllık takip sonunda 101 vaka tedavi edilebilir bulunurken 179 vaka ölümle sonuçlanmıştır.  Diğer prognostik faktörler düzenlendikten sonra ;
  1. oBrokoli tüketimi özellikle çiğ brokoli tüketimi ile mesane kanseri ölüm oranı arasında güçlü bir ters ilişki olduğu sonucuna ulaşılmıştır.
  2. oToplam meyve, toplam sebze veya turpgillerin bireysel olarak tüketimleri ile mesane kanser riski arasında anlamlı herhangi bir ilişki bulunamamıştır (13).

HAYVAN DENEYLERİ

Çeşitli hayvan modellerinde yapılan İn vivo çalışmalarda izotiyosiyanatlar ve onların metabolitlerinin kimyasal kaynaklı akciğer, karaciğer, pankreas, özafagus, mide, ince barsak, kolon ve göğüs  kanserlerin gelişimini inhibe etiği sonucuna ulaşılmıştır(1,15,18,19,20).

Karsinojen ile aynı zamanda veya önce uygulandığında, çeşitli hayvan çalışmalarında oral alınan I3C’nin kanser gelişimini inhibe ettiği sonucuna ulaşılmıştır (1).

Ancak bir dizi çalışma karsinojenden sonra kronik olarak uygulanan I3C’nin; kanser gelişiminini arttırdığı veya desteklediğini göstermiştir;

  • I3C’nin kanseri geliştirici etkisi ilk olarak alabalık modelinde karaciğer kanseri üzerinde gösterilmiştir (21).
  • I3C’nin sıçanlar üzerinde kolon ve göğüs kanserini geliştirdiği  de bulunmuştur (22).

Sonuç olarak turpgillerin özellikle brokolinin tüketiminin kanserle olan ilişkisi yapılan birçok çalışmada incelenmiştir. Çalışmalardan elde edilen sonuçlar henüz netlik kazanmamıştır ve yeterli ve tutarlı veri henüz elde edilememiştir. Ayrıca insanlar üzerinde daha çok çalışma yapılması gerekmektedir. 

Bunların dışında İnsanlarda turpgillerin tüketimi ve olası antikanserojen etkisi ile ilgili tartışmalardan biri olan turpgillerden zengin bir diyetin mi yoksa genel olarak sebze ağırlıklı diyetlerin mi tüketiminin daha faydalı olduğu konusu da henüz netlik kazanmamıştır.

WHO / FAO raporunda da kanser ve kronik hastalıklardan korunmada sebze ve meyvelerin tüketiminin en az 400 gr/gün olmasını önermektedir. Bu tüketim miktarı turpgiller için ayrı olarak belirtilmemiştir (24).

SULFAROFAN

Sulforafon, glukorafanin (GRP) inaktif prekürsörü olarak brokolide bulunmaktadır (24). Sulforafon gibi bileşenler potansiyel karsinogenezin vücuttan eliminasyonunu ve tümör baskılayıcı proteinlerin transkripsiyonunu (buna epigenetik mekanizmalar da dahil)  arttırarak kanseri önlemede yardımcı olabileceği öne sürülmektedir

Epidemiyolojik çalışmalar meyve ve sebze alımının kanser riskinde azalma ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalardan elde edilen verilere göre indole-3 karbinol, diindolilmethane, retinoik asit ve sulfarofan gibi meyve ve sebzelerden elde edilen biyoaktif ajanlar farklı kanser tiplerinde antikanserojen etki göstermektedirler. Bunlar arasında yer alan sulfarofan ise  Brokoli benzeri turpgiller ailesine ait sebzelerin isosiyonat cinsinden biyoaktif komponenti olup glukorafaninin yıkımı ile oluşmaktadır. 1992 yılında kemopreventif ajan olarak keşfedilen Sulfarofan ile ilgili bu tarih itibariyle pek çok araştırma yapılmıştır.

Sulfarofanın bilinen ana kaynağı Brokolidir. Jed W. Ve ark tarafından yapılan ve 1997 yılında yayınlanan bir çalışmada 3 günlük Brokoli filizinin çok az miktarının Sulfarofan hammaddesi içeriği açısından olgun brokolinin 10-100 kat daha fazla miktarına eşdeğer içerik taşıdığı sonucuna ulaşılmıştır. Ayrıca bu çalışmada brokoli filizinin olgun brokoliye kıyasla prekanserojen nitelik taşıyan indol glukozinolatları da daha az içerdiği gösterilmiştir.

 Sulfarofanın şimdiye kadar yapılan çalışmalarda öne sürülen etki mekanizmaları şunlardır;

  1. 1.Bloke edici etki; Antikanserojen etki mekanizması olarak öne sürülen mekanizmalardan birisidir. Burada sulfarofan antikanserojenlerin kanserojenlere dönüşümüne neden olan faz 1 metabolik enzimleri bloke eder ve karsinojenlerin atılımını, yok edilmesini sağlayan faz 2 metabolik enzimleri( glutatyon transferaz ve quinon redüktaz gibi detoksifikasyon enzimleri) ise indükler.
  2. 2.Suppresan etki; Sulfarofanın antikanserojenik etkisi açısından öne sürülen diğer mekanizma bir takım büyüme faktörlerinin ve enzimlerin inhibisyonu aracılığıyla anjiogenez ve metastazı suprese etmesi mekanizmasıdır.
  3. 3.Apopitozis ve hücre siklüs arrestinin indüksiyonu

 Sulforafan bileşeninin antikanserojen etkilerine dair yapılan çalışmalar ve bulunan sonuçlar bu yazıda özetlenilmeye çalışılacaktır;

İNSANLARDA YAPILAN İN VİVO ÇALIŞMALAR

2008 yılında John D. Clarke ve ark tarafından yapılan ve NIH tarafından yayınlanan derlemede özellikle brokoli ve brokoli filizinden elde edilen Sulfarofanın kanser önleyici etkileri değerlendirilmiştir. Bu derlemede insanlar üzerinde yapılan çalışmalar da değerlendirilmiştir.

İnsanlarda SFN’nin etkilerinin incelendiği çok az sayıda çalışma mevcut olup bunlar da pilot ve faz1 niteliğindedir;

2006 yılında Shapiro ve ark. tarafından yayınlanmıştır. Gönüllü sağlıklılarda yapılan bu araştırma plasebo kontrollü, çift-kör ve  faz 1 niteliğindedir. Burada 7 gün süreyle 3 farklı gruba 3 ayrı dozda SFN ham maddeleri verilerek tolerans, güvenlik ve farmakokinetik parametreleri incelenmiştir. Çalışmada toksik etki gözlenmediği sonucuna ulaşılmıştır.

Kensler TW ve ark tarafından 2005 yılında yayınlanan randomize plasebo-kontrollü, çift kör faz 1 çalışma aflatoksin içeriği yüksek gıdalarla beslenen Qidong’lularda yapılmıştır.  Sulfarofan  alımı ile idrarda atılan aflatoksin metabolitlerinde azalma arasında bir ilişki saptanmıştır.

Myzak MC ve ark. tarafından yapılan ve 2007 yılında yayınlanan diğer küçük çaplı insan çalışmasında da Sulfarofan’ın farelerde ve hücre kültürlerinde izlenen HDAC inhibe edici etkisinin insanlarda in-vivo olarak gerçekleşip gerçekleşmediği incelenmiştir. Bu çalışmada 68 gr brokoli filizi alımı sonrasında HDAC aktivitesinde anlamlı azalma izlenmiştir.

Cornblatt ve ark. tarafından yapılan ve 2007 yılında yayınlanan çalışmada da elektif redüksiyon mammoplasti öncesi 8 sağlıklı kadına brokoli filizi preparatları verilerek ameliyat sonrası dokulardaki etken madde konsantrasyonları değerlendirilmiştir.

Yapılmış olan bu az sayıda küçük çaplı insan çalışmalarında elde edilen veriler şu şekilde özetlenebilir;

  • Sulfarofan insanlarda güvenlidir ve toksik etki çalışmalarda gözlenmemiştir.
  • Hücre serilerinde invitro olarak ve farelerde invivo olarak gösterilen kemopreventif mekanizmalardan;

-HDAC inhibisyonu insanlarda invivo periferal kan hücrelerinde gösterilmiştir,

-Rezeke edilmiş kolon segmentinde yine insanlarda ex vivo olarak p21 indüksiyonu gösterilmiştir,

-Ancak diğer kanser baskılayıcı mekanizmaların insanlarda da geçerli olup olmadığı konusunda invivo insan çalışmaları yapılmamıştır.

- Ayrıca apopitozis ve hücre siklüsü arresti gibi kanser baskılayıcı anahtar mekanizmaların ve tümöral yanıtların incelendiği açıklayıcı ve daha geniş klinik çalışmalara da ihtiyaç duyulmaktadır. Yapılmış olan çalışmalar ümitlendirici ve yol gösterici olmakla beraber Sulfarofan’ın kanser için kemopreventif ajan olarak kabul edilebilmesi bu geniş çaplı çalışmalar elzemdir. Yapılacak bu çalışmalarla etkin dozun, etkin kaynağın (katkı maddesi veya gıda olarak mı alınmalı?), genotipik etkilerin de aydınlanması sağlanmış olacaktır.

HAYVANLARDA YAPILAN İN-VİVO ve HÜCRE SERİLERİNDE YAPILAN İN-VİTRO ÇALIŞMALAR

OVER KANSERİ

Over kanserinde P13K/Akt yolağının aşırı işler hale gelmesi kanserogenezis mekanizmasında majör rol oynamaktadır. Bu yolağın aşırı işlerliği kötü prognoz ve agresif seyirle ilişkilidir. Bu nedenle bu yolağa direkt etki eden ajanların bulunması Akt tarafından ortaya çıkan kanserojenik etkinin önlenmesi açısından önem arzetmektedir.

D. Chaudhuri ve ark. tarafından 20017 yılında yayınlanan çalışmada sulfarofanın insan ve fare hücre serilerinde Akt  yolağı üzerinden antiproliferatif ve apopitotik etki gösterdiği, bu etkinin de hücre siklüsünde etkili olan bir takım mediatörlerin baskılanması yoluyla ortaya çıktığı sonucuna ulaşılmıştır.Bu çalışmada etkin en yüksek sulfarofan miktarı olarak alınan 40 mikromol/litre’nin 100 gr brokoli tüketimi ile elde edilebildiği, bu nedenle de çalışmada elde edilen antiproliferatif etkinin tüketilebilir brokoli miktarına denk geldiği öne sürülmüştür.

Cristopher S Bryant ve ark. tarafından hücre serilerinde yapılan ve 2010 yılında  yayınlanan çalışmada Sulfarofan(SFN)’nin epitelyal over kanserinde hücre büyümeini engellediği ve apopitozisi indüklediği sonucuna ulaşılmıştır.Bu çalışmada  SFN nin paklitaksel ile birlikte kullanımının epitelyal over kanserinde hücre ölümü üzerinde sinerjistik etkiye yol açabilecek iyi bir kombinasyon tedavisi adayı olabileceği öne sürülmüştür.

Huaping Chen ve ark. tarafından hücre serilerinde yapılan ve 2013 yılında Ocak ayında yayınlanan çalışmada yeşil çaydan elde edilen epigalokatekin galate, EGCG ile turpgillerden elde edilen SFN’nin kombine kullanımının doz ve zaman bağımlı olarak hücre apopitozisine katkıda bulundukları, ayrıca bu kombinasyon tedavisinin sisplatin tarafından indüklenen hücre apopitozisi ve G2/M faz arresti etkisini arttırabilecekleri sonucuna ulaşılmıştır. Çalışmada elde edilen veriler ışığında bu kombinasyonun hem sisplatine duyarlı hem de dirençli over kanserlerinde sisplatinin etkinliğini arttırabileceği belirtilmiştir.

PROSTAT KANSERİ

Prostat kanserinin oksidatif strese bağlı olduğu düşünülmekte olup bu kanserin önlenmesi için antioksidan enzim ve sistemlerin etkinliklerinin artırılması stratejisi öne sürülmüştür.

S. Bhamre ve ark. tarafından invitro hücre serilerinde yapılmış olan ve 2009 yılında yayınlanmış çalışmada sulfarofanın  hücre siklüsünün G2/M  fazını durdurarak hücre savunma mekanizmasını tetiklediği ve hücre büyümesini engellediği sonucuna ulaşılmıştır.Bu çalışma hücre serilerinde invitro olarak ve farelerde invivo olarak gerçekleştirilmiştir. Ayrıca brokoli filizinin ana sulfarofan kaynağı olarak kullanılabileceği de bu çalışmada elde edilen ve ileri sürülen diğer bir sonuç olmuştur.Neticede sulfarofanın prostat kanseri için kemopreventif bir ajan olarak ileri araştırmalara aday olabileceği belirtilmiştir.

Shivendra V. Ve ark. tarafından oral gavaj yoluyla SFN verilerek farelerde yapılan ve 2009 yılında yayınlanan çalışmada TRAMP farelerde SFN’nin prostat kanser progresyonunu ve akciğer metastazını anlamlı ölçüde inhibe ettiği sonucuna ulaşılmıştır.

Sharmila S. Ve ark. tarafından hücre serilerinde in vitro olarak ve farelerde in vivo olarak yapılan, 2008 yılında yayınlanan çalışmada sulfarofanın tümör nekrozing faktör-ilişkili apopitozis artırıcı ligand (TRAIL)’ın tedavi etkinliğini artırıcı özelliği incelenmiştir. Bu çalışmada elde edilen sonuçlar şunlardır;

  1. 1.Sulfarofan TRAIL’in prostat kanserindeki antiproliferatif ve proapopitotik etkilerini artırmaktadır.
  2. 2.Sulfarofan Bcl-2 ailesi üyelerinin ekspresyonunu ve kaspazların aktivasyonunu düzenleyici etki göstermekte Bcl-2 düzeylerini azaltarak apopitozu aktive etmektedir. Bu da TRIAl ın proapopitotik etkisine katkıda bulunmaktadır. Ayrıca Kaspaz- 3 aktivitesini artırarak da proapopitotik etki göstermektedir.
  3. 3.TRAIL ve SFN prostat tümörü olan farelerde interaktif etkileşimle sinerjist olarak büyümeyi inhibe edici etki göstermektedirler.
  4. 4.TRAIL ve/veyaprostat kanserli farelerde hücre proliferasyonunu inhibe ederek apopitozisi aktiflemektedirler.
  5. 5.TRAIL ve/veya SFN prostat kanserli farelerde invivo olarak yapılan deneyde de Bcl-2 ailesinin ekspresyonunu azaltarak apopitozisi indüklemektedirler.
  6. 6.TRAIL ve/veya SFN prostat kanserli farelerde invivo olarak yapılan deneylerde kaspaz-3 ve kaspaz-8’in aktivasyonuna yol açmakta bu etkiler birlikte kullanıldıklarında sinerjistik olarak ortaya çıkmaktadır.
  7. 7.TRAIL ve /veya SFN prostat kanserli farelerde invivo olarak yapılan deneylerde anjiogenezi inhibe etmekte, bu etkileri birlikte kullanıldıklarında sinerjistik özellik göstermektedir.
  8. 8.TRAIL ve/veya SFN prostat kanserli farelerde invivo olarak yapılan deneylerde küçük damar dansitesini kontrol farelerle kıyaslandığında azaltmaktadır. Bu etkileri, birlikte kullanıldıklarında sinerjistik özellik göstermektedir.
  9. 9.Matrix Metalo Proteinazların normalde artmış ekspresyonu tümörün artmış metastatik potansiyali ile ilşkilidir.Prostat kanserli farelerde TRAIL veya SFN uygulanmasının MMP seviyesini düşürdüğü bu etkinin kombine kullanımda sinerjistik özellik gösterdiği sonucuna ulaşılmıştır.
  10. 10.SFN ve TRIAL’ın prostat kanserli farelerde invivo olarak uygulanmasının tümör oluşumunda, büyümesinde, metastazında ve anjiogenzinde etkin rol oynayan NF-KappaB’yi inhibe ettikleri gösterilmiştir.
  11. 11.TGF-Beta1 ve uPAR prostat kanseri progresyonunda önemli rol oynamaktadırlar. Farelerde yapılan invivo deneyde SFN’nin TGF-Beta1 ve uPAR düzeylerini azalttığı, TRIAL’ın ise anlamlı değişikliğe yol açmadığı görülmüştür. Birlikte uygulandıklarında ise bu etki sinerjistik özellik göstermiştir.
  12. 12.NF-Kappa B ve Proinflamatuar sitokinler prostat kanseri progresyonunda önemli rol oynamaktadırlar. TRIAL ve SFN prostat kanserli farelerde yapılan invivo deneylerde proinflamatuar sitokinler olan IL-6 ve IL-8 düzeylerini azaltmışlardır. Bu etki birlikte uygulandıklarında sinerjistik özellik göstermiştir.
  13. 13.HIF-1 alfa neoanjiogenezise yol açan birtakım genleri aktive eden transkripsiyonel faktördür. TRIAL ve SFN prostat kanserli farelerde yapılan invivo deneylerde HIF-1 alfa ekspresyonunu inhibe etmişlerdir ve bu etki kombine uygulandıklarında sinerjistik özellik göstermiştir.
  14. 14.TRIAL ve SFN’nin prostat kanserinde aşırı eksprese olan COX-2’nin ekspresyonunu inhibe etmişlerdir. Bu etki kombine kullanıldıklarında sinerjistik özellik göstermiştir.

Bu çalışmada özetle; SFN’nin TRAIL’in apopitozise yol açan özelliğini arttırdığı ve TRIAL dirençli olgularda duyarlılığa yol açtığı sonucuna ulaşılmıştır. Bu çalışmaya göre SFN ve /veya TRIAL tek başlarına veya kombine olarak prostat kanserinin önlenmesi ve/veya tedavisinde kullanılabilir denilmektedir.

Shvendra V. Ve ark. tarafından insan prostat kanseri modeli olan hücre serilerinde yapılan ve 2005 yılında yayınlanan invitro çalışmada SFN’nin Reaktif Oksijen Radikallerinin (ROS) oluşumuna yol açarak intrensek ve ekstrensek kaspazların aktivasyonuna yol  açtığı görülmüştür. Bu mekanizmalar da prostat kanseri hücrelerinin apopitozisine yol açmaktadır. Çalışmada elde edilen sonuçlar ışığında SFN’nin prostat kanserinde kemopreventif ajan olarak kullanılabileceği ileri sürülmüştür.

MEME KANSERİ

Yapılmış olan çalışmalar göstermiştir ki meme kanseri de dahil pekçok kanser tipi  küçük bir kanser öncül hücre topluluğundan köken almaktadır. Bu hücre topluluğu hem tümörün kökeninden hem de tedavi rezistansı ve relapsından sorumlu tutulmaktadır.

Yanyan Li ve ark. tarafından  yapılmış ve 2010 yılında yayınlanmış çalışmada hücre serilerinde in vitro olarak ve farelerde de invivo olarak sulfarofanın meme kanseri öncül hücrelerindeki etkinliği araştırılmıştır. Sulfarofanın meme kanseri öncül hücreleri ile meme kanser hücrelerinin proliferasyonunu engellediği ve apopitozislerini indüklediği sonucuna ulaşılmıştır.  Bu nedenle meme kanserini önlemede ileri klinik araştırmalar açısından sulfarofanın değerlendilmesi gereken bir aday olduğu vurgulanmıştır.

Olga  Azarenko ve ark. tarafından yapılan ve 2008 yılında yayınlanan çalışmada da SFN(sulfarofan)’ ın  proliferasyon ve mitozu mikrotübülleri stabilize ederek engellediği sonucuna ulaşılmıştır.Çalışma insan ve kobay hücre kültür serilerinde yani in-vitro olarak yapılmıştır. Elde edilen antimitotik etkinin antimitotik antikanser ilaçlara kıyasla daha zayıf da olsa benzer olduğu, bu nedenle de SFN’nin  meme kanserindeki kemopreventif etkisinde önemli olduğu belirtilmiştir.Bu etkilerin sulfarofanın diyet ile alınabilen miktarlarıyla ortaya çıktığı, buna bağlı olarak da kemopreventif ajan olarak kullanılabilecek bir aday ajan olabileceği ve /veya kemoterapötiklerle birlikte kullanılıp onların etkinliğini artırmaya ve toksisitelerini azaltmaya yarayabileceği  öne sürülmüştür.

Kanematsu S. Ve ark tarafından 2010 yılında yayınlanan ve hücre serilerinde yapılan invitro çalışmada ise SFN’nin  büyüme engelleyici ve/veya hücre ölümünü tetikleyici etkiler göstererek meme kanseri kontrolünde önemli bir rol oynayabileceği belirtilmiştir.

Brian S. Ve ark tarafından yapılan ve 2007 yılında yayınlanan çalışmada invivo ve invitro olarak hayvan dokularında SFN nin dağılımı ve etki mekanizması ile insanlarda meme dokusunda dağılımı (invivo olarak) incelenmiştir.Elde edilen sonuçlar ışığında antiproliferatif etkilerinden ötürü SFN’nin meme kanserinde protektif bir ajan olarak klinik değerlendirmelere tabii tutulması gerektiği belirtilmiştir.

PANKREAS KANSERİ

Georgios K. Ve ark. tarafından farelerde invivo olarak ve hücre serilerinde de in vitro olarak yapılan, 2011 yılında yayınlanan çalışmada SFN’nin pankreatik kanser hücre öncüllerinde farklı sitotoksik ilaçların etkilerini toksisiteyi arttırmadan arttırabileceği sonucuna ulaşılmıştır.

Vanessa Rausch ve ark tarafından hücre serilerinde  yapılan ve 2012 yılında yayınlanan çalışmada Sorefenib ( yeni jenerasyon multikinaz inhibitörü)’nün pankreatik kanser öncül hücrelerindeki etkinliğinin SFN’nin sinerjistik etki göstermesi ile arttırılabileceği sonucuna ulaşılmıştır.

Mariana Rodova ve ark. tarafından hücre serilerinde yapılan ve 2012 yılında yayınlan çalışmada SFN’nin pankreatik kanser hücre öncüllerindeki yolakları etkileyerek etkili olabileceği sonucuna ulaşılmıştır. Bu nedenle de SFN’nin pankreatik kanser yönetiminde ucuz, güvenli ve etkin bir seçenek olarak yeni bir tedavi ve /veya önleme stratejisi olabileceği öne sürülmüştür.

KOLOREKTAL KANSER

Kaminski BM ve ark. tarafından yapılan  ve 2011 yılında yayınlanan çalışmada hücre kültürlerinde SFN’nin kemoterapötik ajan olan Oxaliplatinin etkinliğini apopitozis yoluyla arttırdığı  ve birlikte sinerjistik etki gösterdikleri sonucuna ulaşılmıştır.

OSTEOSARKOM

Sawai Y ve ark. tarafından hücre serilerinde yapılan ve 2012 yılında yayınlanan çalışmada SFN ve radyoterapinin osteosarkom tedavisinde sinerjistik etki gösterdikleri ayrıca SFN’nin radyosensitiviteyi arttırdığı sonuçlarına ulaşılmıştır.

LÖSEMİ

Lin LC ve ark. tarafından hücre serilerinde yapılan ve 2012 yılında yayınlanan çalışmada İmatinib dirençli lösemi öncül hücrelerinde SFN uygulanmasının İmatinib duyarlılığına yol açarak hücre içlerinde reaktif oksijen radikallerinin oluşumuna neden olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada SFN nin bu özelliğiyle ayrıca hem hayvanlarda hem de insanlarda iyi tolere edilebilir, dolayısıyla uygulanabilir olması nedeniyle klinik çalışmalarla değerlendirilmesi gerekliliğine değinilmiştir.

Koramit S ve ark tarafından ALL hücre serilerinde ve pediatrik T-ALL ve pre-B ALL hastalarından elde edilen primer lenfoblastlarda SFN’nin etkisi incelenmiştir. Çalışmada ALL lösemi hücrelerinde SFN’nin dozuna bağımlı olarak apopitozis ve G2/M siklüs arrestinin gerçekleştiği, ayrıca AKT/mTOR yaşam yolağının inhibe olduğu gözlenmiştir. Sonuç olarak yüksek riskli ALL hastalarında tümör yükünü azaltmak ve tedaviye yanıtı arttırmak amacıyla SFN tedaviye eklenebilir denilmiştir.

MULTİPLE MİYELOM

Doudican NA ve ark. tarafından yapılan ve 2012 yılında yayınlanan çalışmada Multiple Miyelom tedavisinde  Arsenik Trioksidin sitotoksik etkisinin SFN ile arttığı sonucuna ulaşılmıştır. Bu çalışmada elde edilen veriler ışığında SFN ve ATO kombinasyonunun  MM tedavisindeki yerinin ileri klinik araştırmayı hakettiği belirtilmiştir.

SONUÇ

Brokoli, zencefil gibi pek çok doğal maddenin kanser tedavisi ve/veya kanser önlemede konusundaki yerleri yıllardır bilimsel literatüre konu olmuştur. Bu konuda yapılan çok sayıda çalışma mevcut olsa da henüz net bir sonuca ulaşılamamış olup yeterli ve doğru veri elde edilememiştir.

Brokoli ve etken maddesi olan sulpharophan ile ilgili bilimsel verilere bakıldığında olumlu ve umut vadedici nitelikte olabilecek araştırmalar mevcuttur. Ne yazık ki bu çalışmaların çoğu invitro ve hayvan araştırmalarıdır.

Sulforafanın biyoeşdeğerliği ve  brokolinin bütünü yapılan çalışmalarda tam olarak değerlendirilememiştir. Bütün brokolinin saf sulforafana göre benzer bir etki sağlayıp sağlamadığı ya da brokolideki glucobrassicinden I3C gibi diğer bileşenlerin mi varlığının fayda gösterdiği tam olarak net değildir.Bu nedenle turpgiller ve brokoli ile kanser riski arasındaki verilerde netlik kazanana kadar çalışmalar yapılmaya devam etmesi gerekmektedir.

Ayrıca bu konuda çok az sayıda ve küçük çaplı insan çalışmaları mevcut olup doğru ve güvenilir sonuçlara ulaşabilmek için geniş çaplı, prospektif, randomize ve kontrollü insan araştırmalarına ihtiyaç duyulmaktadır.

Son olarak unutulmamalıdır ki benzer şekilde her gün yüzlerce yeni molekül gerek kanserden koruma gerekse kanser tedavisi açısından gündeme gelmekte ve araştırmalara konu olmaktadır. Bu moleküller için yeterli veri olmaması, araştırmaların preklinik ve hayvan deneyleri aşamasında kısıtlı kalması veya insanlarda beklenen olumlu etkilerin gözlenmemesi dolayısıyla ancak bir veya ikisi tedavide yerini alabilmektedir. Bu nedenle bilimsel verilerde güvenilirlik ve doğruluk sağlanana kadar araştırmalar devam etmektedir. Sağlık Bakanlığı Kanser Dairesi de bilimsel gelişmelerin yakın takipçisi olmaya devam etmekte ve kamuoyunu bu konuda güncel verilerle bilgilendirmektedir.